人物|一名军人的“保胃”战

军报记者

1983年,澳大利亚两位学者从慢性胃炎患者的胃活检标本中,分离发现了幽门螺杆菌,并证明该细菌感染胃部后会导致胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。然而,如何去预防这种病菌,却成为摆在世界科学家面前的难题:之后的十几年间,无人在这个领域再有突破。

一场与青春的对赌


“在那个年代,胃病是国人健康的头号杀手。”邹全明看到,中国是胃病大国,国人约20%患有急、慢性胃炎,约10%患有胃、十二指肠溃疡;当时我国胃癌发病率为世界平均水平的两倍多,每年约有20万人死于胃癌,占恶性肿瘤死亡总数的23.2%,居第1位。


人们当时在临床上主要使用抗生素应对幽门螺杆菌感染,这产生了耐药菌株、易复发与再感染、毒副作用较高、无法达到群体防治的效果。


邹全明和他的团队决定研发幽门螺杆菌疫苗,理由简单得近乎单纯:“我们已经发现了引起胃病的根源——幽门螺杆菌,只是我们手中没有‘利器’去瞄准并打倒它。”


然而,这在外人看来简直匪夷所思:原创疫苗几乎全都是外国人的专利,研发原创疫苗在中国无可借鉴;更何况幽门螺杆菌疫苗属于1.1类新药,是 “原创中的极致”“世界头号难题”,成功者凤毛麟角!


邹全明自己也清楚,研发原创疫苗还要满足4个必需条件:至少10~20年时间;数以亿计的研发资金;一支30人左右经验丰富、具有国际水准的技术团队;一批高端的仪器设备及国际GMP标准的试验车间。而且,就算具备这些条件也不一定能获得成功——要在至少200万个药物分子中选出一种有效成分,如果运气不好的话,穷尽一生也与成功无缘。


“能不能行我自己心里也没底。当时就想,哪怕不能成功,就当是给后人探了个路。”邹全明说。


那一年,邹全明31岁。用他的话说,那时的他“初生牛犊不怕虎”,“什么都没有,最大的资本是年轻”,他有的是时间攀登原创这座高峰。


1995年,幽门螺杆菌疫苗项目立项。


白手起家“吃螃蟹”


项目立项的前几年,邹全明和他的团队不满足于仅仅做一些准备工作。“资金是等不来的,必须要想办法。”


那时,一个国家自然科学基金课题是3万元,就算拿到100个基金课题也只有300万元,在以亿计的研发资金面前,这根本是个零头。


邹全明是个头脑灵活的人。1996年,他听说一家单位要给600多名员工做体检,主动上门承接这项“业务”。他设法聘请了一批专家、租借了一批仪器设备,还真把这事做成了。这给邹全明带来了近5万元收入——这笔钱换来了实验室第一台基因扩增仪。


1998年,学校批给邹全明课题组一块空地建实验楼,可建设资金十分紧张。邹全明硬是通过朋友关系,用课题组的一项成果换来了一栋4000平方米、完全按照药厂标准设计的实验楼。


有了这些“吃螃蟹”的经验,邹全明决心走“产学研”结合的路子。他找来A4纸,用剪刀剪出一沓名片,带上项目资料,去找重庆市的大药厂争取投资。


邹全明没少吃“闭门羹”。药企几乎无一例外的答复是:“项目虽然很好,但失败的风险很大;即使研制成功,我们也等不了那么长时间;我们是国企,有分配的技术和任务。”


药企行不通,邹全明和系领导就找其他“发财”的企业。他们先后找到摩托车企业、房地产公司,甚至找到了黄金冶炼单位,都空手而归。不言放弃的邹全明一行人,跑上海、下深圳,像做营销的一样走南闯北。


苦心人、天不负。湖南岳阳一家石化公司1996年刚刚上市,正打算进军新领域。经过一轮轮的接触、考察、谈判,这个企业终于答应与三医大合作,先期给胃病疫苗研发注入1500万元资金。


可就在资金即将到账之时,中央军委下发了1998年1号文件,明确规定:军队不准参与生产经营。而该投资企业又要求建设合资公司,三医大必须要有股份。


当时,“产学研”结合还是一条新路子,三医大校长王谦、政委耿兴华非常鼓励。两位领导主动承担责任,大胆提出三医大以技术入股,占股25%,“以技术服务地方经济建设”。这样的方式最终得到上级和地方政府认可。


有了这笔启动资金,邹全明课题组建设了国际GMP标准的中试车间及孵化基地。这样的标准车间在高校中非常少见,在全国也是首批。靠着产学研结合的路子,跌跌撞撞之下,邹全明课题组成了“最早吃螃蟹的人”。


十几年成果锁柜中


有了先进的硬件平台作支撑,邹全明开始招兵买马,建设了一支由专家教授、研究生和外聘技术员组成的团队。2000年底,这支团队加快了疫苗研发的进程。


意想不到的困难接踵而至。他们首先要做的就是训育出高感染动物适应株,也就是说,要把人体内的幽门螺杆菌分离出来喂给老鼠吃,并且必须保证它每次都能被感染,进而形成稳定的动物模型,得到与人体相同的病理表现。


一次次将细菌喂给老鼠,却不见感染迹象。听说蒙古沙鼠容易感染,课题组又想办法弄来几百只沙鼠,经过5年的反复筛选、多次传代,课题组才成功建立了长期稳定的动物感染模型。


幽门螺杆菌的培养成本高,课题组想出了“借壳下蛋”的办法,把幽门螺杆菌的基因提取出来,转到大肠杆菌中去,借以培养菌株。


注射型疫苗激发产生的抗体大部分在血液里,难以达到胃黏膜部位,效果不明显。课题组就大胆尝试口服疫苗,为了避免疫苗被胃肠道内的酸液和各种消化酶破坏,课题组采用特殊工艺剂型,硬是做成了口服疫苗。


科学上每前进一小步,背后都是常人难以想象的艰辛。


在邹全明课题组,人比机器能“熬”。由于24小时连续运转,机器时有“罢工”,为了避免几台新买的设备消耗,机器轮着休息,可人却不休息;为了制取合格的冻干制剂,试验人员一度打着吊瓶做实验;实验室里摆放着一张小床和一个冰箱,拉开冰箱门,里面全是方便面和速冻食品。


更难能可贵的是,由于原创新药研发周期特别长,再加上课题保密的需要,课题组前十年没有申报过任何科研成果,科研团队很少发表学术论文,所有的研究成果都只能锁在柜子里。


“不堪回首!”面对笔者“你如何评价那段岁月”的发问,邹全明的回答让人出乎意料,“让现在的我去选择的话,我不会走那条路”。


个中滋味,也许只有邹全明和他的团队才能知道。


距应用仅差临门一脚


埋头苦干之下,喜讯接连传来:胃病疫苗于2002年完成动物临床前研究,2003年9月被批准进入“人体临床研究”;2006年,三期人体临床研究数据解盲显示:幽门螺杆菌疫苗安全有效,有效率达85%,保护率达72%——这是口服疫苗的国际领先水准。


2009年4月23日,科技部专门召开新闻发布会宣布:我国成功研制国际上首个预防胃病的幽门螺杆菌疫苗,并具有完全自主知识产权。此后,疫苗先后申请国家发明专利授权14项、国际发明专利4项。2013年,“胃病疫苗”获得国家技术发明奖二等奖。


如今在安徽芜湖,用于生产胃病疫苗的厂房、设备已经备齐,很快即将投产。邹全明颇为感慨地告诉记者:“我们项目历经十多年,原创新药从实验室走向产业化需要资金、政策、产业、市场与技术的高难度整合、对接,是一个十分复杂、漫长而艰辛的过程,成果转化实在太不容易!对于超越技术的问题,科学家有时候真是只能看在眼里,急在心里。好在目前距离走向应用就差最后的‘临门一脚’了。”


2015年6月,国际顶尖学术期刊《柳叶刀》刊发口服幽门螺杆菌疫苗III期临床研究成果。《柳叶刀》杂志官网在首页头条位置刊出该论文,并配发澳大利亚墨尔本大学Philip Sutton教授的专题评论,认为该疫苗的成功研制向预防幽门螺杆菌所致胃癌迈进了重要一步。


据悉,目前胃病疫苗已经获得新药证书,并完成厂房设备建设,已开始进行试生产。

破解世界难题

来源:军报记者微信;作者:李燕燕 胡红升;转载请注明来源

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